OPIOID AGONIS DAN ANTAGONIS

Kata opium berasal dari bahasa Yunani, yaitu dari kata juice (sari); sari dari tanaman opium merupakan sumber dari 20 jenis alkaloid opium. Opiate adalah istilah yang digunakan untuk obat yang berasal dari opim. Morfin ditemukan pada tahun 1803, diikuti dengan ditemukannya kodein pada tahun 1832 dan papaverin pada tahun 1848. Morfin dapat dibuat sendiri, tetapi lebih mudah jika dibuat dari opium. Istilah narkotik berasal dari bahasa Yunani yaitu dari kata stupor dan dahulu digunakan untuk analgesia kuat yang mirip morfin yang potensial untuk menghasilkan ketergantungan fisik. Perkembangan obat sintetik dengan zat-zat yang mirip mofin telah mengarahkan pada penggunaan istilah opiod yang mewakili semua zat-zat eksogen, alami, dan sintetik, yang berikatan khusus pada sejumlah jenis reseptor opioid dan menghasilkan sekurang-kurangnya beberapa efek agonis yang mirip morfin. Opioid secara unik menghasilkan efek analgesia tanpa kehilangan rasa sentuh, proprioseptif, atau kesadaran. Suatu klassifikasi yang sesuai dari opioid antara lain opioid agonis, opioid agonis-antagonis, dan opioid antagonis (Tabel 3-1).

STRUKTUR HUBUNGAN AKTIVITAS
Alkaloid dari opium dapat dibagi kedalam dua kelas kimia yang berbeda : phenanthhrene dan benzylisoquimoline. Prinsisp alkaloid phenanthhrene yang terdapat pada opim adalah morfin, kodein dan thebaine (Gambar 3-1). Prinsip alkaloid benzylisoquimoline yang tedapat pada opium, dengan kerja opiod yang kerang, adalah papaverin, dan noskapin (Gambar 3-2).
Tiga cincin dari nucleus phenanthhrene terdari dari 14 atom karbon (lihat gambar 3-1). Cincin keempat dari piperidine temasuk suatu nitrogen amin tersier dan terdapat pada sebagian besar opioid agonis. Pada pH 7,4, nitrogen amin tersier sangat terionisasi, membuat molekul yang larut dalam air. Suatu hubungan yang erat terjadi antara struktur stereokimia dan kekuatan opiod, dengan isomer levorotasi yang kebanyakan bekerja.

Opioid Semisintetik
Opioid semisintetik dibuat dari modifikasi yang relatif sederhana pada molekul morfin (lihat gambar 3-1). Sebagai contoh, substitusi pada suatu kelompok metil untuk kelompok hidroksil pada karbon 3 yang ditemukan pada metilmorfin (kodein). Substitusi kelompok asetil pada karbon 3 dan 5 yang ditemukan pada diasetilmorfin (heroin). Thebaine memiliki aktivitas analgesik yang tidak signifikan tetapi bekerja sebagai precursor pada etorfin (kekuatan analgesic > 1.000 kali dari morfin).

Opioid sintetik
Opiod sintetik mengandung nucleus phenanthhrene dari morfin tetapi dibuat secara sintesis dibandingkan modifikasi kimiawi dari morfin. Derivate morfin (levorphanol), derivate methadone, derivate bezomorphan (pentazocine), dan derivate phenylpiperidine (meperidine, fentanil) merupakan contoh dari kelompok opioid sintetik. Terdapat kesamaan pada berat molekul (236 sampai 326) dan pKs pada derivate phenylpiperidine dan obat anestesi lokal amide.
Fentanil, sufentanil, alfentanil dan ramifentanil adalah opiod semisintetik yang digunakan secara luas untuk cadangan anestesi umum atau sebagai obat anestesi utama pada dosis yang sangat tinggi selama pembedahan jantung. Terdapat perbedaan farmakokonetik dan farmakodinamik yang penting antara opioid ini (Burkle dkk,1996; Egan dkk,1993; Shafer dan Varvel,1991). Perbedaan farmakodinamik utama antara obat ini adalah dari segi kekuatan dan kecepatan proses penyeimbangan antara plasma dan tempat efek obat (biofase).
Tabel 3–1
Klasifikasi opioid agonist dan antagonist
Opioids Opoid agonist-antagonist Opioid antagonist
Morphine
Morphine-6-glucoronide
Meperidine
Sufentanil
Fentanyl
Alfentanil
Remifentanil
Codeine
Hydromorphone
Oxymorphone
Oxycodone
Hydrocodone
Propoxyphene
Methadone
Tramadol
Heroin Pentazocine
Butorphanol
Nalbuphine
Buprenorphine
Nalorphine
Bremazocine
Dezocine
Meptazinol Naloxone
Naltrexone
Nalmefene


MEKANISME KERJA
Opioid bekerja sebagai agonis pada reseptor opioid sterespesifik pada tempat presinaps dan postsinaps pada system saraf pusat (SSP) (utamanya di batang otak dan korda spinalis) dan dilluar SSP pada jaringan perifer (Pleuvry,1993; Stein,1993; Stein,1995). Keadaan hiperalgesik inflamasi tampak dapat diterima secara khusus pada kerja antinisiseptif opioid perifer. Mekanisme yang paling mungkin pada kerja perifer ini tampaknya menjadi aktivasi pada reseptor opioid yang berlokasi pada saraf aferen primer. Reseptor opioid yang sama secara normal diaktivasi oleh tiga ligand reseptor opioid peptide endogen yang dikenal dengan enkephalin, endorphin dan dynorphin. Opioid menyerupai kerja dari ligan endogen ini melalui ikatan pada resptor opioid, yang terjadi dalam aktivasi sistem modulasi nyeri (antinosesptif).
Keberadaan opioid ini dalam keadaan terionisasi tampaknya penting untuk ikatan yang kuat pada tempat reseptor opioid anionik. Hanya bentuk levorotasi pada opioid menunjukkan aktivitas agonis. Tentu saja, secara alami terjadi dari morfin adalah isomer lavorotasi. Afinitas pada kebanyakan opioid agonis untuk reseptor berhubungan baik dengan kekuatan analgesiknya.
Efek utama pada aktivasi reseptor opioid adalah suatu penurunan pada neurotransmisi (Atecheson dan Lambert,1994; de Leon-Casasola dan Lema,1996). Penurunan pada neorotansmisi terjadi secara luas melaui inhibisi presinaps pada pelepasan neurotransmitter (asetilkolin, dopamis, norepinefrin, substansi P), meskipun inhibisi postsinaps pada pembangkitan aktivitas mungkin juga terjadi. Keadaan biokimia intraseluler diawali dengan okupasi pada reseptor opioid dengan suatu opioid agonis yang ditandai dengan peningkatan daya hantaran kalium (mengarah pada hiperpolarisasi), inaktivasi kalsium channel, atau keduanya, yang menimbulkan suatu penurunan awal pada pelepasan neurotransmitter. Inhibisi yang dimediasi oleh reseptor opioid pada adenilat siklase tidak bertanggung jawab untuk suatu efek awal tetapi mungkin memiliki suatu efek yang tertunda, kemungkinan melalui suatu reduksi pada gen neuropeptida responsive cyclic adenosine monophosphate (cAMP) dan reduksi pada konsentrasi neuropeptida messenger RNA. Reseptor opioid terdaat pada ujung perifer pada saraf feren primer dan aktivasinya baik pada penurunan neurotansitter secara langsung maupun penghambatan pelepasan neurotransmitter yang mengeksitasi, seperti substansi P. Berkenaan dengan hal ini, morfin intraartikuler (3 mg) menimbulkan analgesia yang memanjang setelah pembedahan lutut arthroskopik (Heine skk,1994). Penekanan pada transmisi kolinergik pada SSP sebagai suatu hasil dari inhibisi pelepasan asetilkolin yang diinduksi oleh opioid dari ujung saraf mungkin memainkan suatu peranan penting pada analgesik dan efek samping lain pada opioid agonis. Opioid tidak mengubah reseptor respon pada ujung saraf aferen pasa stimulasi nyeri, tidak pula mengganggu konduksi pada impuls saraf sepanjang saraf perifer. Terdapat perkiraan bahwa peningkatan kedudukan reseptor opioid sesuai dengan efek opioid.
Table 3–2
Klasifikasi reseptor opioid
Mu1# Mu2# Kappa Delta
Efek Analgesia (supraspinal,spinal)
Euphoria
Low abuse potential
Miosis
Bradikardi
Hypothermi
Retensi urin Analgesia (spinal)
Tekanan ventilasi
Ketergantungan fisik
Konstipasi (jelas)
Analgesia (supraspinal,spinal)
Dysphoria, sedasi
Low abuse potential
Miosis Analgesia (supraspinal,spinal)
Tekanan ventilasi
Ketergantungan fisik
Konstipasi (minimal)

Agonist Endorphins*
Morphine
Opioid sintetic Endorphins*
Morphine
Opioid sintetic Dynorphins Enkephalins
Antagonist Naloxone
Naltrexone
Nalmefene Naloxone
Naltrexone
Nalmefene Naloxone
Naltrexone
Nalmefene Naloxone
Naltrexone
Nalmefene

• Keberadaan reseptor spesifik mu1 dan mu2 tidak mendukung dasar pada penelitian cloning pada reseptor mu.
• Reseptor mu tampaknya menjadi suatu tempat kerja universal untuk semua reseptor opioid endogen.
• Sumber : dikutip dari Atcheson R, Lambert DG. Update on opioid receptor. Br J Anaesth 1994;73:132-134.


RESEPTOR OPIOD
Reseptor opioid diklassifikasikan sebagai reseptor mu, delta, dan kappa (MOR, DOR, dan KOR secara berturut-turut) (Atchson dan Lambert,1994; Lambert 1998) (Tabel 3-2). Reseptor opioid menjadi suatu keluarga besar dari reseptor protein guanine (G) yang berpasangan yang menyusun 80 % dari semua resptor yang dikenal dan termasuk muskarinik, adrenergik, asam gamma-aminobutirat, dan reseptor somatostatin. Reseptor opioid telah dikloning dan rangakaian asam aminonya yang ditemukan (Chen dkk,1993). Suatu gen reseptor mu tunggal telah diidentifikasi dan 6 reseptor mu yang nyata telah diidentifikasi. Terdapat kemungkinan bahwa reseptor morfin-6-glukoronide yang nyata tampak sebagai jenis pada gen reseptor mu. Cloning reseptor opioid mengenalkan terdapat kemungkinan untuk perkembangan yang sangat selektif dan subtype reseptor agonis khusus. Suatu opioid agonis yang ideal akan memiliki suatu kekhususan yang sangat tinggi pada reseptor, meghasilkan respon yang diinginkan (analgesia) dan sedikit atau tidak ada kekhususan untuk reseptor yang berkaitan dengan efek samping (hipoventilasi, mula, ketergantungan fisik).
Ketiga kelas reseptor opioid berasangan dengan protein G kemudian menghambat adenilsiklase, menurunkan hantaran pada voltage-gated kalsium channel, atau membuka aliran kedalam kalium channel. Beberapa efek ini akhirnya terjadi pada penurunan aktivitas saraf. Reseptor opioid juga memodulasi kaskade signaling phosphoinositide dan phospholipase C. Pencegahan perpindahan ion kalsium berakibat pada penekanan pelepasan neurotransmitter (substansi P) di banyak system saraf. Hiperpolarisasi terjadi dari kerja pada kalium channel yang kemudian mencegah eksitasi atau perambatan pada aksi potensial. Reseptor opioid mungkin mengatur fungsi pada channel ion lain termasuk arus eksitasi postsinaps yang dibangkitkan oleh reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA).
Reseptor mu atau reseptor morfin yang lebih dipilih berperan penting pada analgesia supraspinal dan analgesia spinal. Akivasi pada subpopulasi reseptor mu (mu1) dipertimbangkan untuk menimbulkan analgesia, sedangkan reseptor mu2 bertanggunga jawab pada hipoventilasi, bradikardia, dan ketergantungan fisik. Nemun, cloning reseptor mu tidak mendukung terjadinya pemisahan subtype reseptor mu1 dan mu2 (Lambert,1998). Terdapat kemungkinan bahwa subtype ini berasal dari modifikasi postranslasi pada suatu protein biasa. Apakah beta-endorfin atau reseptor mu bersifat spekulatif (Kostelitz, 1987). Endorphin merupakan peptide dengan afinitas yang tinggi dan selektivitas untuk reseptor mu yang terdapat di otak. Reseptor agonis eksogen mu termasuk morfin, meperidine, fentanil, sufentanil, alfentanil, dan remifentanil. Naloxone adalah suatu reseptor antagonis mu spesifik, juga terpasang tetapi tidak mengaktivasi reseptor.
Agonis, termasuk ligand dynorphin endogen, bekerja pada reseptor kappa, mengakibatkan inhibisi pelepasan neurotransmitter melalui kalsium channel tipe N. tanda depresi pernapasan pada aktivasi reseptor mu kurang dibandingkan pada aktivasi reseptor kappa meskupin disforia dan dieresis mungkin terjadi setelah aktivasi reseptor yang berikatan dengan kalsium channel ini. Selain itu, stimulasi nyeri dengan intensitas tinggi mungkin menjadi resisten terhadap efek analgesik pada reseptor kappa. Reseptor delta berespon pada ligand endogen yang dikenal dengan enkephalins, dan reseptor opioid ini mungkin bekerja untuk memodulasi aktivitas reseptor mu.
Sistem Penekanan Nyeri Endogen
Peranan yang nyata pada reseptor opioid dan endorphin adalah agar berfungsi sebagai suatu system penekanan nyeri endogen (lihat Chapter 43). Reseptor opioid berlokasi di daerah di otak (periaquaduktus gray matter pada batang otak, amigdala, korpus striatum, dan hipotalamus) dan korda spinalis (substansi gelatinosa) yang terlibat dengan persepsi nyeri, integrasi pada impuls nyeri, dan berespon terhadap nyeri. Terdapat spekulasi bahwa endorphin menghambat pelepasan neurotransmitter eksitasi dari ujung saraf yang membawa impuls nososeptif. Sebagai suatu akibat, saraf yang hiperpolarisasi, yang menekan penghambatan spontan dan membangkitkan respon. Analgesia diinduksi oleh stimulasi mekanik pada tempat khusus di otak atau stimulasi mekanik di daerah perifer (akupunktur) tampaknya paling menggambarkan pelepasan endorphin (Pomeranz dan Chiu,1976). Jika respon analgesia pada suatu placebo mungkin juga melibatkan pelepasan endorphin. Setelah sekitar umur 60 tahun, pasien mengalami suatu penurunan sensitivitas terhadap nyeri dan suatu penambahan respon analgesik terhadap opioid (Bellville dkk,1971).

OPIOID NEURAXIAL
Pemberian opioid pada ruang epidural atau subrakhnoid untuk menangani nyeri akut atau kronik didasarkan pada pengetahuan bahwa reseptor opioid (khususnya reseptor mu) yang berada di subtansia gelatinosa di korda spinalis (Cousins, dan Mather,1984). Analgesia yang dihasilkan oleh opioid neuraxial, berlawanan dengan pemberian opioid secara intravena (IV) atau anesthesia regional dengan anestesi lokal, yang tidak berhubungan dengan denervasi sistem saraf simpatis, kelemahan otot skelet, atau hilangnya proprioseptif. Analgesia yang berkaitan dengan dosis (dosis epidural adalah 5 sampai 10 kali dosis subarakhnoid) dan khusus untuk nyeri visceral bukan pada nyeri somatic. Morfin neuraxial dapat menurunkan minimum alveolar consentration (MAC) pada obat anestesi yang mudah menguap, meskipun tidak semua ahli menemukan efek ini (Drasner dkk, 1988;Licina dkk,1991; Schwieger dkk,1992).
Analgesia yang terjadi setelah pemberian opioid secara epidural menunjukkan difusi obat ini melintasi duramater untuk mendapatkan akses pada reseptor opioid mu pada korda spinalis seperti halnya pada absorpsi sistemik untuk menghasilkan efek yang sama pada yang akan diikuti dengan pemberian opioid secara intravena (IV). sebagai contoh, mekanisme analgesia postoperative dihasilkan melalui pemberian opioid yang sangat lipofilik secara epidural (fentanyl, sufentanil) yang utamanya menggambarkan absorpsi sistemik (de Leon-Casasola dan Lema,1996). Pada kenyataannya, hal ini diusulkan bahwa pemberian opioid lipofilik secara epidural mungkin tidak memberikan keuntungan klinik pada pemberian secara intravena (de Leon-Casasola dan Lema,1996). Opioid yang kurang larut dalam lemak sperti morfin mengakibatkan onset analgesia yang lebih lambat tetapi dengan durasi kerja yang lebih lama dibandingkan dengan opioid yang larut dalam lemak jika diberikan melalui jalur neuraxial.
Farmakokinetik
Opioid ditempatkan di ruang epidural dapat menjalani pengambilan kedalam lemak epidural, diabsorpsi secara sistemik, atau berdifusi melintasi duramater kedalam cairan serebrospinal (CSS) (Chaney,1995). Pemberian opioid secara epidural menimbulkan pertimbangan konsentrasi CSS pada obat. Penetrasi ke duramater dipertimbangkan akan dipengaruhi oleh kelarutan terhadap lemak, tetapi berat molekul juga mungkin merupakan pertimbangan penting. Fentanyl dan sufentanil secara berturut-turut , adalah sekitar 800 dan 1.600 kali kelarutan lemak morfin. Setelah pemberian secara epidural, konsentrasi CSS pada puncak kerja fentanyl adalah sekitar 20 menit dan sufentanil sekitar 6 menit. Berbeda halnya dengan konsentrasi CSS pada morfin, setelah pemberian secara epidural, berada di puncak dalam 1 sampai 4 jam. Oleh karena itu, hanya sekitar 3 % dari dosis morfin yang diberikan secara epidural yang melintasi duramater dan masuk ke CSS (Ionescu dkk,1989).
Ruang epidural yang mengandung suatu pleksus vena yang luas dan absorpsi opioid pada pembuluh darah dari ruang epidural adalah luas. Setelah pemberian epidural, konsentrasi fentanyl di darah berada di puncak dalam 5 sampai 10 menit, sedangkan konsentrasi sufentanil yang lebih larut dalam lemak didalam darah mengalami puncak lebih cepat (Ionescu dkk,1991). Berbeda halnya, konsentrasi morfin dalam darah setelah pemberian morfin, fentanyl, dan sufentanil secara epidural menghasilkan konsentrasi opioid dalam darah yang sama dengan yang dihasilkan dengan cara injeksi intramuskuler (IM) dengan dosis yang sama (Chaney,1995). Tambahan epinefrin kedalam larutan yang dimasukkan kedalam ruang epidural menurunkan absorpsi opioid secara sistemik tetapi tidak mempengaruhi difusi morfin melintasi duramater kedalam CSS. Tambahan pada epinefrin kedalan arutan morfin intratekal menambah analgesia postoperative dibandingkan dengan morfin intratekal sendiri (Goyagi da Nishikawa,1995). Absorpsi pembuluh darah setelah pemberian opioid secara intratekal secara klinik masih tidak signifikan.
Pergerakan cephalad pada opioid di CSS utamanya tergantung pada kelarutan dalam lemak. Sebagai contoh, opioid yang larut dalam lemak seperti fentanyl dan sufentanil yang terbatas pada pergerakan cephaladnya oleh uptake kedalam korda spinalis sedangkan morfin yang kurang larut dalam lemak yang tertinggal di dalam CSS untuk dipindahkan ke lokasi yang lebih cephalad. Setelah pemberian morfin intratekal di lumbal, konsentrasi CSS cervical yang lumayan besar terjadi 1 sampai 5 jam setelah injeksi, sedangkan konsentrasi CSS servikal pada opioid yang sangat larut dalam lemak adalah kurang setelah pemberian obat tersebut secara epidural. Penyebab kenaikan morfin yang mendasari adalah aliran terbesar pada CSS. CSS naik dalam suatu arah cephalad dari region lumbal, mencapai sisterna magna dalam 1 sampai 2 jam dan ventrikel ketiga dan keempat dalam 3 sampai 6 jam (Chaney,1995). Batuk atau straining, tetapi bukan pada posisi tubuh, dapat mempengaruhi perpindahan CSS. Waktu elominasi paruh waktu pada morfin dalam CSS sama yang ada pada plasma (Sjostrom dkk,1987).

Efek Samping
Efek samping pada opioid neuraxial disebabkan oleh adanya obat baik di CSS maupun di sirkulasi sistemik (Tabel 3-3) (Chaney,1995). Secara umum, efek samping yang paling banyak adalah ketergantungan dosis. Beberapa efek samping dimediasi oleh interakasi dengan reseptor opioid spesifik, sedangkan yang lain bukan karena interaksi ini. Efek samping yang jarang muncul pada pasien yang lama menggunakan opioid. Empat efek samping klasik pada opioid neuraxila adalah pruritus/gatal, mual dan muntah, retensi urin, dan depresi pernapasan.
Table 3–3
Efek samping NEURAXIAL (epidural dan spinal) opioids
Efek samping
Pruritus
Rasa mual/mabuk dan muntah
Penurunan ventilasi
Sedasi
Merangsang system saraf pusat
Pengaktifan kembali viral
Kelainan neonatal
Disfungsi sexual
Disfungsi ocular
Disfungsi gastrointestinal
Disfungsi termoregulatory
Retensi air/urin



Pruritus/gatal
Pruritus adalah efek samping yang paling sering terjadi pada penggunaan opioid neuraxial. Hal ini mungkin mengenai seluruh tubuh tetapi tampaknya lebih terlokalisasi di wajah, leher, atau dada bagian atas. Insidens pruritus bervariasi secara luas dan sering timbul hanya setelah wawancara. Pruritus yang berat jarang terjadi, hanya sekitar 1 % dari pasien. Pruritus tampaknya sering terjadi pada pasien obstetric, mungkin karena interaksi antara estrogen dengan reseptor opioid. Insiden mungkin atau juga tidak berhubungan dengan dosis. Pruritus biasanya terjadi dalam beberapa jam setelah injeksi dan mungkin terjadi sebelum onset analgesia.
Meskipun opioid mungkin membebaskan pelepasan histamine dari mast sel, hal ini tidak muncul menjadi mekanisme terjadinya pruritus. Selain itu, pruritus dinduksi oleh opioid neuraksial kemungkinan karena migrasi cephalad pada reseptor opioid di nucleus trigeminal. Suatu opioid antagonis seperti naloxone efektif dalam mengurangi pruritus yang diinduksi oleh opioid. Secara berlawanan, anti histamine mungkin menjadi pengobatan efektif untuk prurtus, yang kemungkinan bersifat sekunder pada efek sedatifnya.

Retensi urin
Insidens retensi urin sangat bervariasi dan paling sering yerjadi pada laki-laki muda. Retensi urin pada opioid neuraxial lebih sering terjadi setelah pemberian opioid secara IV atau IM dengan dosis yang sama. Insidens efek samping ini tidak tergantung dosis atau berkaitan dengan absorpsi sistemik pada opioid. Retensi urin tampaknya paling sering terjadi pada interaksi opioid dengan reseptor opioid yang berlokasi di korda spinalis sacrum. Interaksi ini memungkinkan inhibisi pada aliran system saraf parasimpatis sacrum, yang menyebabkan relaksasi otot detrusor dan suatu peningkatan pada kapasitas kandung kemih maksimal, yang menyebabkan terjadinya retensi urin. Pada manusia, morfin epidural menyebabkan terjadinya relaksasi otot detrusor dalam 15 menit setelah injeksi yang bertahan sampai 16 jam; yang siap dipulihkan dengan naloxone (Rawal dkk,1986).

Depresi pernapasan
Efek samping yang paling serius pada opioid neuraxial adalah depresi pernapasan, yang mungkin terjadi dalam beberapa menit setelah pemberian atau mungkin tertunda selama beberapa jam. Insidens depresi pernapasan membutuhkan intervensi setelah dosis konvensional pada opioid neuraxial sekitar 1 % yang sama setelah dosis konvensional opioid yang diberikan secara IV atau IM (Chaney,1995).
Depresi pernapasan awalnya terjadi dalam 2 jam setelah injeksi neuraxial opioid. Paling banyak laporan pada depresi pernapasan secara klinik yang penting melibatkan pemberian fentanyl atau sufentanil secara epidural. Depresi pernapasan ini tampaknya paling sering terjadi akibat absorpsi sistemik pada opioid yang larut dalam lemak, meskipun migrasi cephalad pada opioid dalam CSS juga mungkin bertanggung jawab. Secara klinik depresi pernapasan awal yang signifikan setelah injeksi morfin intratekal tampaknya tidak mungkin.
Depresi pernapsan yang tertunda terjadi lebih dari 2 jam setelah pemberian opioid neraxial dan menggambarkan migrasi cephalad pada opioid di CSS dan kemudian berinterkasi dengan resptor opioid yang berlokasi di ventral medulla. Semua laporan klinik pada depresi pernapasan yang tertunda secara signifikan melibatkan morfin (Chaney,1995). Depresi pernapasan yang tertunda khususnya terjadi dalam 6 sampai 12 jam setelah pemberian morfin secara intratekal maupun secara epidural. Depresi pernapasan yang penting secara klinik tidak digambarkan terjadi lebih dari 24 jam setelah injeksi morfin secara epidural maupun intratekal.
Faktor yang meningkatkan resiko depresi pernapsan yang tertunda, khusunya penggunaan beberapa opioid IV atau sedatif yang bersamaan, harus dipertimbangkan dalam pembatasan dosis opioid neraxial (Tabel 3-4) (Chaney,1995). Batuk mungkin mempengaruhi perpindahan CSS dan meningkatkan resiko terjadinya depresi pernapsan. Pasien obstetrik tampaknya memiliki sedikit resiko menderita depresi pernapasan, mungkin karena peningkatan stimulasi pada ventilasi yang terjadi karena adanya progesterone.
Deteksi terjadinya depresi pernapasan yang diinduksi oleh opioid neuraxial mungkin sulit. Hipoksemia arterial dan hiperkarbia mungkin berkembang meskipun dengan kecepatan pernapsan yang normal (Gambar 3-3 dan 3-4) (Bailey dkk, 1993). Pulse oximetri dapat dipercaya dapat mendeteksi hipoksemia arteri yang diinduksi oleh opioid dan cadangan oksigen (2 liter/menit) adalah suatu pengobatan yang efektif (Bailey dkk,1993). Tanda klinik ang paling dapat dipercaya pada terjadinya depresi pernapasan tampak pada suatu penurunan tingkat kesadaran, kemungkinan disebabkan oleh hiperkarbia (Chaney,1995). Infuse profilaksis dengan naloxone merupakan cara yang efektif dalam usaha pencegahan terjadinya depresi pernapsan (Morgan,1989; Rawal dkk,1986). Naloxone (0,25 µg/kg/jam IV) efektif dalam mengurangi efek samping (mual dan muntah, pruritus) yang berkaitan dengan analgesia yang diinduksi oleh morfin yang dibawa oleh suatu system pemindahan pasien yang dikontrol secara IV (Gan dkk,1997).

Gambar 3-3
Rata-rata kecepatan pernapasan / Respiratory Rate (RR) versus waktu sebelum (waktu 0) dan setelah tiga dosis yang berbeda pada morfin intratekal. (Dari Bailey PL,Rhoundeau S, Schafer PG,dkk. Dose-response pharmacology of intrathecal morphine in human volunteers. Anaesthesiology 1993; 79: 49-59, dengan seizinnya).

Sedasi
Sedasi setelah pemberian opioid neuraxial tampaknya berkaitan dengan dosis dan terjadi pada semua opioid tetapi palin sering berkaitan dengan penggunaan sufentanil. Ketika sedasi terjadi pada opioid neuraxial, depresi pernapasan harus dipertimbangkan. Perubahan status mental yang lain selain sedasi juga mungkin terjadi pada opioid neuraxial. Psikosis paranoid reversibel, katatonia dan halusinasi akibat naloxone telah dilaporkan kejadiannya (Chaney,1995).

Eksitasi Sistem Saraf Pusat
Rigiditas tonus otot skelet yang mirip dengan bangkitan kejang adalah efek samping yang diketahui dengan baik pada dosis opioid IV yang besar, tetapi respon ini jarang ditemukan setelah pemberian secara neraxial. Aktivitas mioklonik telah ditemukan setelah opioid neraxial, dan pada suatu laporan, berkembang menjadi kejang grand mal (Rozan dkk,1995). Meskipun dosis besar opioid dipercaya menimbulkan kejang pada binatang, secara klinik sesuai dengan dosis opioid IV atau neuraxial tidak mungkin berkaitan dengan bangkitan kejang kortikal yang menyeluruh pada manusia (Chaney,1995). Migrasi cephalad pada opioid ke dalam CSS dan selanjutnya berinteraksi dengan reseptor non opioid di batang otak atau ganglia basalis adalah penjelasan yang paling mungkin untuk eksitasi SSP yang diinduksi oleh opioid. Dalam hal ini, opioid mungkin memblok glisin atau inhibisi asam gamma-aminobutirat.

Reaktivasi Virus
Suatu link yang terjadi antara penggunaan morfin epidural pada pasien obstetrik dan reaktivasi pada virus herpes simpleks labialis. Reaktivasi pada virus herpes terjadi 2 sampai 5 hari setelah pemberian virus epidural (Crone dkk,1990). Manifestasi pada gejala pada herpes labialis (luka dingin) yang terjadi pada inervasi sensoris yang sama sebagai infeksi primer, yang biasanya daerah fasial yang diinervasi oleh nervus trigeminal. Mekanisme yang mendasari menyebabkan reaktivasi virus herpes mungkin yang melibatkan migrasi cephalad pada opioid di CSS dan selanjutnya berinteraksi dengan nucleus trigeminal.

Morbiditas Neonates
Absorpsi sistemik setelah pemberian opioid epidural yang terjadi pada tingkat obat di darah yang diperkirakan pada neonatus segera setelah lahir. Depresi pernapasan secara klinik penting yang telah diamati pada neonatus yang ibunya mendapatkan opioid epidural (Chaney,1995). Perkembangan persalinan kelahiran yang dihambat dan ditambah oleh morfin intratekal. Setelah pemberian pada fentanyl atau sufentanil epidural pada parturients, konsentrasi opioid pada air susu ibu dapat diabaikan.


Gambar 3-4
Rata-rata tekanan parsial karbon dioksida arteri versus waktu sebelum (waktu 0) dan setelah tiga dosis yang berbeda pada morfin intratekal. (Dari Bailey PL,Rhoundeau S, Schafer PG,dkk. Dose-response pharmacology of intrathecal morphine in human volunteers. Anaesthesiology 1993; 79: 49-59, dengan seizinnya).


Efek Samping Lain
Morfin epidural yang berkaitan dengan ereksi yang bertahan dan inabilitas untuk ejakulasi pada laki-laki. Miosis, nistagmus, dan vertigo yang reversibel yang dikaitkan dengan naloxone mungkin terjadi setelah opioid neuraxial, yang paling banyak terjadi pada morfin. Opioid neuraxial mungkin tertunda pengosongan lambung, yang tampaknya paling menggambarkan pada interkasi pada opioid dengan suatu reseptor opioid korda spinal (Kelly dkk, 1997). Opioid neuraxial, oleh inhibisi pada menggigil, yang menyebabkan penurunan temperatur tubuh. Oligouria dan retensi air yang menyebabkan pada edema perifer yang dilaporkan setelah pemberian opioid neuraxial. Retensi air tampaknya disebabkan oleh pelepasan pada vasopressin, yang distimulasi oleh migrasi cephalad pada opioid di CSS. Opioid neuraxial telah melibatkan kemungkinan penyebab pada kerusakan korda spinalis, khususnya setelah penggunaan opioid yang mengandung bahan pengawet yang bersifat toksik (Chaney,1995). Manifestasi klinik pada pasien ini adalah disfungsi neurologis sensoris dan motoris, spasme mioklonik, paresis, dan paralisis. Di sisi lain, opioid neuraxial yang diberikan dalam waktu lama tanpa gejala sisa yang merugikan.